一、藥物制成劑型的意義

1、藥物制劑制備工藝的重要性

（1）藥物制劑是依據(jù)藥典或藥政部門批準(zhǔn)的質(zhì)量尺度，將藥物制成適合臨床需要的劑型。藥物制劑生產(chǎn)歷程是在GMP律例指導(dǎo)下涉及藥品生產(chǎn)的各規(guī)范操作單元有機(jī)團(tuán)結(jié)作業(yè)的歷程。相同的藥物制劑可以由于選擇的工藝門路或工藝條件差別而對(duì)藥物制劑的療效、穩(wěn)定性發(fā)生影響。一方面，藥物制劑歷程質(zhì)料藥物的晶型、藥物粒子巨細(xì)等可以直接影響藥物體內(nèi)釋放，進(jìn)而影響藥物體內(nèi)吸收，影響療效。例如抗真菌藥物灰磺霉素，制成通俗片劑藥物經(jīng)由一樣平常破壞成細(xì)粉后舉行制粒壓片，吸收少、療效低，舉行微粉化（粒徑5μm）處置，溶出快，生物利用度高，療效好；  

（2）另一方面，由于生產(chǎn)工藝差別而使操作單元有所差別，也可能影響藥物制劑質(zhì)量及進(jìn)入人體后的釋放。例如螺旋藻片劑，由于質(zhì)料中含有大量黏液細(xì)胞，接納一樣平常靜態(tài)干燥后，難破壞，同時(shí)壓片時(shí)流動(dòng)性差，易發(fā)生粘沖，造成外觀不佳，劑量禁絕，而接納質(zhì)料直接噴霧干燥制成粉末，加乳糖直接壓片，流動(dòng)性好，片面佳。再有生產(chǎn)歷程工藝條件控制也直接影響藥物制劑的質(zhì)量。

二、藥物制劑生產(chǎn)歷程實(shí)行GMP的重要性

1、藥品質(zhì)量的重要性

藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)治人的心理性能，并劃定有順應(yīng)癥或者功效主治、用法用量的物質(zhì)。藥品是關(guān)系人民生命安危的特殊商品，具有一樣平常商品所沒有的特征，就是表現(xiàn)出質(zhì)量極其重要性。質(zhì)量好的藥品，可以治病救人，劣質(zhì)的藥品，輕則貽誤病情，重則危及生命。國(guó)家通過執(zhí)法對(duì)藥品質(zhì)量舉行嚴(yán)酷控制，以保證及格藥品應(yīng)用人體。及格藥品必須到達(dá)：

（1）平安性  表現(xiàn)在患者使用藥品以后，不良反應(yīng)小，毒副作用小。

（2）有效性  表現(xiàn)在病患者使用藥品后，對(duì)疾病能夠起到治療作用。

（3）穩(wěn)定性  表現(xiàn)在藥品在有效期內(nèi)，能夠保持穩(wěn)定，相符國(guó)家劃定要求。

（4）均一性  表現(xiàn)在藥品的每一個(gè)最小使用單元身分含量是均一的。

（5）合法性  藥品的質(zhì)量必須相符國(guó)家尺度，只有相符法定尺度并經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)或入口、產(chǎn)物磨練及格，方可銷售、使用。

藥品生產(chǎn)是指將質(zhì)料加工制備成能供醫(yī)療應(yīng)用的形式的歷程。藥品生產(chǎn)是一個(gè)十分復(fù)雜的歷程，從質(zhì)料進(jìn)廠到制品制造出來并出廠，涉及許多生產(chǎn)環(huán)節(jié)和治理，任何一個(gè)環(huán)節(jié)疏忽，都有可能導(dǎo)致藥品質(zhì)量的不及格。保證藥品質(zhì)量，必須在藥品生產(chǎn)全歷程舉行控制和治理。

2、GMP簡(jiǎn)介

（1） GMP的發(fā)生和生長(zhǎng)

GMP是英文“Good  Manufacturing  Practice”的縮寫。中文譯為“藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理規(guī)范”也稱“優(yōu)越的生產(chǎn)規(guī)范”。

（2）我國(guó)GMP推進(jìn)歷程

（3）GMP主要內(nèi)容

GMP是指從賣力藥品質(zhì)量控制的職員和生產(chǎn)操作職員的素質(zhì)到藥品生產(chǎn)廠房、設(shè)施、裝備、生產(chǎn)治理、工藝衛(wèi)生、物料治理、質(zhì)量控制、制品儲(chǔ)存和銷售的一套保證藥品質(zhì)量的科學(xué)治理體系。其基本點(diǎn)是保證藥品質(zhì)量，防止差錯(cuò)、混淆、污染和交織污染。

其基本內(nèi)容包羅制藥企業(yè)機(jī)構(gòu)設(shè)立和職員素質(zhì)、廠房、設(shè)施、裝備、物料、衛(wèi)生、驗(yàn)證、文件、生產(chǎn)治理、質(zhì)量治理、產(chǎn)物銷售與收回、投訴與不良反應(yīng)講述等。GMP適用藥品生產(chǎn)的全歷程、質(zhì)料藥生產(chǎn)中影響制品質(zhì)量的要害工序。主要的內(nèi)容歸納綜合起來有以下幾個(gè)方面，要有：

合適的―――――生產(chǎn)廠房、設(shè)施、裝備

合適的―――――原輔料和包裝質(zhì)料

經(jīng)由驗(yàn)證的―――生產(chǎn)方式和生產(chǎn)工藝

訓(xùn)練有素的―――生產(chǎn)職員、治理職員

完善的―――――售后服務(wù)

嚴(yán)酷地―――――治理制度

3、制劑生產(chǎn)與GMP

GMP對(duì)廠房與設(shè)施、裝備要求

廠房、設(shè)施與裝備是藥劑生產(chǎn)的手段和物質(zhì)基礎(chǔ)。在廠房的設(shè)計(jì)、設(shè)施、裝備設(shè)計(jì)和選型中要嚴(yán)酷按GMP規(guī)范要求，以確保其能順應(yīng)藥品生產(chǎn)操作和治理特點(diǎn)，知足工藝、衛(wèi)生及環(huán)境要求，保證生產(chǎn)藥品質(zhì)量。

（1）廠址選擇

新建藥廠或易地革新項(xiàng)目均需舉行此項(xiàng)事情。選擇時(shí)嚴(yán)酷按國(guó)家的有關(guān)劃定、規(guī)范執(zhí)行，遵照有利生產(chǎn)、利便生涯、節(jié)約投資、環(huán)保等原則，廠址應(yīng)設(shè)在自然環(huán)境好、水源足夠、水質(zhì)相符要求、空氣污染小、動(dòng)力供應(yīng)保證、交通便利、相宜久遠(yuǎn)生長(zhǎng)的區(qū)域。設(shè)置有潔凈室（區(qū)）的廠房與交通主干道間距宜在50m以上。

（2）廠區(qū)總體設(shè)計(jì)

    GMP第八條明確指出，廠區(qū)、行政、生涯和輔助區(qū)總體結(jié)構(gòu)合理，不得相互故障?？傮w原則是：流程合理，衛(wèi)生可控，運(yùn)輸利便，門路規(guī)整，廠容雅觀。

潔凈廠房和與之相關(guān)的修建組成生產(chǎn)區(qū)，一樣平常生產(chǎn)區(qū)廠房、倉(cāng)儲(chǔ)、鍋爐房、三廢處置站等組成輔助區(qū)，辦公樓等行政用房、食堂、通俗浴室等生涯設(shè)施組成行政和生涯區(qū)。各區(qū)結(jié)構(gòu)和設(shè)置，除相符響應(yīng)功效要求外，還應(yīng)做到劃分明確，易于識(shí)別，距離清晰，銜接合理，組合利便，而且所占面積比例適當(dāng)。

（3）生產(chǎn)廠房結(jié)構(gòu)

生產(chǎn)廠房包羅一樣平常生產(chǎn)區(qū)和有空氣潔凈級(jí)別要求的潔凈室（區(qū)），應(yīng)相符GMP要求。一樣平常遵照以下原則：

   1）廠房按生產(chǎn)工藝流程及所要求的潔凈級(jí)別合理結(jié)構(gòu)，做到人流、物流離開，工藝流通，不交織，不相互故障。

   2）制劑車間除具有生產(chǎn)的各工藝用室外，還應(yīng)配套足夠面積的生產(chǎn)輔助用室，包羅有質(zhì)料暫存室（區(qū)）、稱量室、備料室，中心產(chǎn)物、內(nèi)包裝質(zhì)料、外包裝質(zhì)料等各自暫存室（區(qū)）、潔具室、工具洗濯間、工具存放間，事情服的洗滌、整理、保管室，并配有制水間，空調(diào)機(jī)房，配電房等。高度一樣平常2.7米左右。

  3）在知足工藝條件的前提下，潔凈級(jí)別崎嶇房間按以下原則部署：

①潔凈級(jí)別高的潔凈室（區(qū)）宜部署在職員較少到達(dá)的地方。

   ②差別潔凈級(jí)別要求的潔凈室（區(qū)）宜按潔凈級(jí)別品級(jí)要求的崎嶇由里向外部署，并保持空氣潔凈級(jí)別差別的相鄰房間的靜壓差大于5Pa，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10 Pa，并有指示壓差的裝置。

    ③空氣潔凈級(jí)別相同的潔凈室（區(qū)）宜相對(duì)集中。  

④除特殊劃定外，一樣平常潔凈室溫度控制在18℃-26℃，相對(duì)濕度45－65％。

（4）廠房設(shè)施

1）廠房應(yīng)有職員和物料凈化系統(tǒng)。

2）潔凈室內(nèi)安裝的水池、地漏不得對(duì)藥物發(fā)生污染。

    3）潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間應(yīng)設(shè)置緩沖設(shè)施，人流、物流走向合理。

4）廠房需要時(shí)應(yīng)有防塵裝置。

5）廠房應(yīng)有防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施。

（5）．制劑生產(chǎn)裝備

    裝備是藥品生產(chǎn)中物料投入到轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物的工具和載體。藥品質(zhì)量的最終形成通過生產(chǎn)而完成，也就是藥品生產(chǎn)質(zhì)量的保證很大程度上依賴裝備系統(tǒng)的支持，故而裝備的設(shè)計(jì)、選型、安裝顯得極其重要，應(yīng)知足工藝流程，利便操作和維護(hù)，有利于潔凈，具體要求有：

1）裝備的設(shè)計(jì)、選型、安裝應(yīng)相符生產(chǎn)要求，易于洗濯、消毒和滅菌，便于生產(chǎn)操作和維護(hù)、調(diào)養(yǎng)，并能防止差錯(cuò)和削減污染。

2）裝備內(nèi)外面平整、滑膩，無死角及砂眼，易于洗濯、消毒和滅菌，耐腐蝕，不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不釋放微粒，不吸附藥物，消毒和滅菌后不變形、不變質(zhì)，裝備的傳動(dòng)部件要密封優(yōu)越，防止?jié)櫥?、冷卻劑等泄露時(shí)對(duì)質(zhì)料、半制品、制品和包裝質(zhì)料造成污染。

3）生產(chǎn)中發(fā)塵量大的裝備（如破壞、過篩、夾雜、干燥、制粒、包衣等裝備）應(yīng)設(shè)計(jì)或選用自身除塵能力強(qiáng)、密封性能好的裝備，需要時(shí)局部加設(shè)防塵、捕塵裝置設(shè)施。

4）與藥物直接接觸氣體（干燥用空氣、壓縮空氣、惰性氣體）均應(yīng)設(shè)置凈化裝置，凈化后氣體所含微粒和微生物應(yīng)相符劃定空氣潔凈度要求，排放氣體必須過濾，出風(fēng)口應(yīng)有防止空氣倒灌裝置。

    5）純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。貯罐和運(yùn)送管道所選質(zhì)料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)制止死角、盲管。貯罐和管道應(yīng)劃定洗濯、滅菌周期。

    6）對(duì)傳動(dòng)機(jī)械的安裝應(yīng)增添防震、消音裝置，改善操作環(huán)境，一樣平常做到動(dòng)態(tài)測(cè)試時(shí)，潔凈室內(nèi)噪聲不得跨越70dB。

    7）凡生產(chǎn)、加工、包裝下列特殊藥品的裝備必須專用：

    8）制藥裝備安裝、調(diào)養(yǎng)操作，不得影響生產(chǎn)及質(zhì)量（包羅距離、位置、裝備控制事情臺(tái)的設(shè)計(jì)等應(yīng)相符人體工程學(xué)原理）。

    9）制藥裝備應(yīng)定期舉行洗濯、消毒、滅菌，洗濯、消毒、滅菌歷程及檢查應(yīng)有紀(jì)錄并予以保留。無菌裝備的洗濯，尤其是直接接觸藥品的部位必須滅菌，并標(biāo)明滅菌日期，需要時(shí)要舉行微生物學(xué)磨練。經(jīng)滅菌的裝備應(yīng)在三天內(nèi)使用。某些可移動(dòng)的裝備可移到洗濯區(qū)舉行洗濯、滅菌。統(tǒng)一裝備延續(xù)加工統(tǒng)一無菌產(chǎn)物時(shí)，每批之間要洗濯滅菌；統(tǒng)一裝備加工統(tǒng)一非滅菌產(chǎn)物時(shí)，至少每周或每生產(chǎn)三批后要按洗濯規(guī)程周全洗濯一次。

    10）裝備的治理

    藥品生產(chǎn)企業(yè)必須配備專職或兼職裝備治理職員，賣力裝備的基礎(chǔ)治理事情，確立健全響應(yīng)的裝備治理制度。

①所有裝備、儀器儀表、衡器必須掛號(hào)造冊(cè)，內(nèi)容包羅生產(chǎn)廠家、型號(hào)、規(guī)格、生產(chǎn)能力、技術(shù)資料（說明書，裝備圖紙，裝配圖，易損件，備品清單）。

②應(yīng)確立動(dòng)力治理制度，對(duì)所有管線、隱藏工程繪制動(dòng)力系統(tǒng)圖，并有專人賣力治理。

③裝備、儀器的使用，應(yīng)指定專人制訂尺度操作規(guī)程（SOP）及平安注重事項(xiàng)，操作職員需經(jīng)培訓(xùn)、審核，審核及格后方可操作裝備。

    ④要制訂裝備調(diào)養(yǎng)、檢驗(yàn)規(guī)程（包羅維修調(diào)養(yǎng)職責(zé)、檢查內(nèi)容、調(diào)養(yǎng)方式、設(shè)計(jì)、紀(jì)錄等），檢查裝備潤(rùn)滑情形，確保裝備經(jīng)常處于完好狀態(tài)，做到無跑、冒、滴、漏。

GMP車間潔凈度等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

GMP潔凈車間空氣潔凈度等級(jí)，“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”（GMP）中規(guī)定：藥品生產(chǎn)的潔凈廠房?jī)?nèi)的生產(chǎn)環(huán)境參數(shù)如：溫度和相對(duì)濕度以及壓差等均是由生產(chǎn)工藝決定的，一般溫度為18℃~24℃，相對(duì)濕度為45%~65%。在“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”（GMP）的實(shí)施指南中規(guī)定

⑤調(diào)養(yǎng)、檢驗(yàn)的紀(jì)錄應(yīng)確立檔案并由專人治理，裝備安裝、維護(hù)、檢驗(yàn)的操作不得影響產(chǎn)物的質(zhì)量。

⑥不及格的裝備若有可能應(yīng)搬出生產(chǎn)區(qū)，未搬出前應(yīng)有顯著標(biāo)志。

制劑生產(chǎn)的設(shè)施與裝備應(yīng)定期舉行驗(yàn)證，以確保生產(chǎn)設(shè)施與裝備始終能生產(chǎn)出相符預(yù)定質(zhì)量要求的產(chǎn)物。

 GMP對(duì)生產(chǎn)衛(wèi)生要求

    “衛(wèi)生”在GMP中是指生產(chǎn)歷程中使用的物料和產(chǎn)物以及歷程保持潔凈。包羅：環(huán)境衛(wèi)生，工藝衛(wèi)生，職員衛(wèi)生。

    實(shí)行GMP的基本目的就是為了防止差錯(cuò)、混淆、污染和交織污染，保證藥品質(zhì)量。在GMP中，可以以為“當(dāng)一個(gè)藥品中存在有不需要的物質(zhì)或當(dāng)這些物質(zhì)的含量跨越劃定限度時(shí)，這個(gè)藥品受到了污染”。憑據(jù)污染泉源差別，可將其分為灰塵污染、微生物污染、遺留物污染。

灰塵污染是指產(chǎn)物因混入其它塵粒變得不純凈，包羅灰塵、污物、棉絨、纖維及人體身上脫落皮屑、頭發(fā)等。

微生物污染是指由微生物及其代謝物所引起的污染。

    遺留物污染是指生產(chǎn)中使用設(shè)施裝備、用具、儀器等潔凈不徹底致使上次生產(chǎn)的遺留物對(duì)藥品生產(chǎn)造成污染。

    無論是以上哪一種污染，都是需要通過一定介質(zhì)舉行流傳，主要是：

①空氣  空氣中含有灰塵，進(jìn)入生產(chǎn)歷程每個(gè)角落，對(duì)產(chǎn)物發(fā)生污染。

②水  水是制藥歷程不能缺少的物質(zhì)，又是微生物生計(jì)必須物質(zhì)，由于水泉源差別、處置欠妥、運(yùn)送等對(duì)產(chǎn)物造成污染。

③外面  生產(chǎn)歷程使用種種設(shè)施、裝備、用具、儀器等存在外面。

④職員  人是藥品生產(chǎn)的操作者，天天生產(chǎn)操作必須進(jìn)入潔凈操作間，對(duì)各生產(chǎn)設(shè)施裝備、用具、儀器舉行操作及使用，人自己就是一個(gè)帶菌體和微粒發(fā)生源，以是人是污染最主要的流傳媒介。

1．生產(chǎn)操作間衛(wèi)生

生產(chǎn)操作間應(yīng)保持潔凈，并針對(duì)各潔凈級(jí)別的具體要求制訂響應(yīng)潔凈尺度。所用潔凈劑及消毒劑應(yīng)經(jīng)由質(zhì)量保證部門確認(rèn)，潔凈及消毒頻率應(yīng)能保證響應(yīng)級(jí)別室的衛(wèi)生環(huán)境要求，潔凈和消毒可靠性應(yīng)舉行需要驗(yàn)證。

    （1）進(jìn)入有潔凈級(jí)別要求的操作間的空氣應(yīng)經(jīng)由凈化，GMP附錄對(duì)藥品生產(chǎn)廠房的潔凈級(jí)別要求作出了明確劃定。藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度劃分為四個(gè)級(jí)別（參見表1-1），潔凈室環(huán)境應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)點(diǎn)一樣平常設(shè)在潔凈級(jí)別差別的相鄰室、有潔凈級(jí)別要求和沒有潔凈級(jí)別要求的室外、憑據(jù)工藝要求對(duì)藥品質(zhì)量有影響的要害崗位，并定期對(duì)空氣濾過器舉行潔凈（參見表1-2），確?？諝鉂崈舳认喾a(chǎn)要求。種種藥品生產(chǎn)環(huán)境對(duì)應(yīng)的空氣潔凈度級(jí)別見表1-3、表1-4。

表1-1   潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度級(jí)別

表1-2   空氣過濾器洗濯替換周期表

表1-3   非無菌藥品及質(zhì)料藥生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別

表1-4   無菌藥品及生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別

（2）事情場(chǎng)所的墻壁、地面、天花板、桌椅、裝備及其他操作工具外面應(yīng)舉行潔凈和消毒，潔凈頻率取決于該區(qū)衛(wèi)生級(jí)別及生產(chǎn)活動(dòng)情形，憑據(jù)環(huán)境監(jiān)控效果確定潔凈次數(shù)及憑據(jù)現(xiàn)實(shí)情形做出適當(dāng)調(diào)整（參見表1-5）。

表1-5   事情場(chǎng)所潔凈次數(shù)

（3）潔具和潔凈劑

每個(gè)潔凈區(qū)配備各自潔凈裝備，潔凈裝備應(yīng)貯藏在有劃定潔凈級(jí)別的專用房間，房間應(yīng)位于響應(yīng)級(jí)別潔凈區(qū)內(nèi)并有顯著符號(hào)。進(jìn)入潔凈區(qū)潔凈用具均需舉行滅菌，潔凈用具應(yīng)按劃定舉行洗濯、消毒，一樣平常做到：

① 1萬級(jí)/10萬級(jí)：每次用潔凈劑洗滌、干燥、消毒后裝好備用；

② 100級(jí)：每次用潔凈劑洗滌、干燥、高壓滅菌包裝好備用。

消毒是指用物理或化學(xué)等方式殺滅物體上或介質(zhì)中的病源微生物的滋生體的歷程。消毒劑是指用于消毒的化學(xué)藥品。

    廠房、裝備、用具選用消毒劑原則：

① 使用條件下高效、低毒、無腐蝕性、無特殊臭味和顏色；

② 紕謬裝備、物料發(fā)生污染；

③ 消毒濃度下，易溶或混溶于水，與其他消毒劑無配伍禁忌；

④ 能保障使用者平安與康??；

⑤ 價(jià)廉、泉源廣。

使用消毒劑應(yīng)注重：

① 消毒劑濃度與現(xiàn)實(shí)消毒效果密切相關(guān)，應(yīng)按劃定準(zhǔn)確配制；

② 稀釋的消毒劑應(yīng)存放于潔凈容器內(nèi)，儲(chǔ)存時(shí)間不應(yīng)跨越儲(chǔ)存期；

③ 100級(jí)潔凈室及無菌操作室內(nèi)應(yīng)使用無菌消毒劑及潔凈劑；

④ 為制止發(fā)生耐藥菌株，保證消菌效果，應(yīng)定期替換消毒劑品種；

⑤ 定期對(duì)消毒劑消毒效果舉行驗(yàn)證。

表1-6   常用消毒劑列表

用環(huán)氧自流平地面房間不宜使用酚類消毒劑

空氣消毒還可以使用臭氧

   （4）潔凈區(qū)各氣閘及所有閉鎖裝置應(yīng)完好，兩側(cè)門不能同時(shí)打開。事情時(shí)門必須關(guān)緊，只管削減收支次數(shù)。所有用具、容器、裝備、工具需用不產(chǎn)塵的質(zhì)料制作，并按劃定程序舉行潔凈、消毒后方可進(jìn)入潔凈區(qū)。

   （5）紀(jì)錄用紙、筆需經(jīng)潔凈、消毒程序后方可帶入潔凈區(qū)，所用紙筆不產(chǎn)塵，不能用鉛筆、橡皮、鋼筆，而應(yīng)用圓珠筆，潔凈區(qū)內(nèi)不設(shè)告示板、紀(jì)錄板。

   （6）生產(chǎn)歷程中發(fā)生的廢棄物應(yīng)實(shí)時(shí)裝入潔凈的不產(chǎn)塵的容器或袋中，密閉放在潔凈區(qū)內(nèi)指定地址，并按劃定在事情竣事后將其實(shí)時(shí)清理出潔凈區(qū)。

   （7）潔凈區(qū)空調(diào)宜延續(xù)運(yùn)行，事情間歇時(shí)空調(diào)應(yīng)做值班運(yùn)行，保持室內(nèi)正壓，并防止室內(nèi)結(jié)露。

   （8）潔凈室不得放置三班生產(chǎn)，天天必須有足夠的時(shí)間用于潔凈與消毒。替換品種要保證有足夠的時(shí)間間歇、清場(chǎng)、潔凈與消毒。

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